Mestské hospodárstvo bolo úplne rozvrátené, zadĺženosť dosahovala sumu takmer 100 000 zlatých, čo predstavovalo niekoľko ročných dôchodkov z predchádzajúceho obdobia. Vojnové pustošenie, požiare a mor spôsobili rapídny pokles obyvateľstva: viac ako polovica domov bola neobývaná a predmestia úplne vyľudnené. Tento stav dokumentuje skutočnosť, že mesto, označované ešte pred polstoročím ako "Malá Viedeň" ponúkalo teraz každému, kto sa v ňom bol ochotný usadiť, zadarmo dom, meštianske práva a na niekoľko rokov oslobodenie od daní. Tento úbohý obraz len veľmi málo pripomínal niekdajšiu slávu. Bez preháňania možno povedať, že rokom 1710 sa končí existencia starého stredovekého Prešova a nasledujúcim rokom sa začína písať úplne nová epocha v dejinách mesta, charakterizovaná výraznými zmenami vo všetkých sférach jeho života.
Trvalo asi dve desaťročia, kým sa zúboženému mestu podarilo prekonať obdobie stagnácie, pozbierať sa z ťažkých rán a nastúpiť cestu nového hospodárskeho a kultúrneho rozvoja. Tak ako v predchádzajúcich storočiach, hlavnú úlohu v hospodárskom živote mesta mal obchod a remeselná výroba. Remeslo v 18. st. poväčšine neprekročilo rámec cechovej organizácie. Medzi najvýznamnejšie cechy patrili obuvníci, kožušníci, debnári, krajčíri, stolári, mečiari, povrazníci, kolesári, tokári, remenári, zámočníci, hodinári, puškári, klobučníci, gombičkári, farbiari, tkáči, kordovaníci a garbiari. Okrem nich bol Prešov aj naďalej známy tkaním plátna a súkna, farbením plátna, ako i už tradičnou výrobou pušného prachu a zvonolejárstvom. Zo vzácnejších odvetví hodno v prvej tretine storočia spomenúť výrobu papiera a neskôr organov. Na sklonku 18. st. začali aj tu vznikať prvé manufaktúry, ktoré v nasledujúcich desaťročiach pomaly vytláčali cechy z hlavných výrobných odvetví. Medzi prvými boli založené manufaktúry na fajansu a keramiku, neskôr na tkanie vlnených látok. Veľký hospodársky význam mala v prvej polovici 19. st. Burchardova octáreň. Z obdobia napoleonských vojen a kontinentálnej blokády patrí Prešovu prvenstvo vo výrobe cukru z cukrovej repy (r. 1803). Dôležité miesto v hospodárstve mesta mali dva staré vodné mlyny a jeden tzv. "suchý" mlyn, ako aj tehelňa, stojace mimo zastavanej plochy.
V tomto období bol Prešov významným strediskom obchodu, miestom konania týždenných trhov a viacerých jarmokov (k výročnému trhu na sv. Vavrinca pribudli postupne ďalšie). Napriek viacerým negatívnym javom a poklesu dôležitosti, hlavne od konca 18. storočia, zachoval si svoj význam aj diaľkový obchod. Nepriaznivú úlohu zohrali najmä udalosti celokrajinských rozmerov, ako bolo pripojenie Haliče a južných častí Poľska k habsburskej monarchii či presun ekonomického a politicko-správneho centra Uhorska do dynamicky sa rozvíjajúcich južnejších oblastí a s tým súvisiaci pokles významu slovenských miest. Zmeny nastali i v zložení a pôvode obchodníkov. Pri výraznom poklese podielu Nemcov sa v 18. storočí popri domácich občanoch a obyvateľoch iných častí krajiny neraz stretávame s balkánskymi obchodníkmi (Gréci, Srbi) a od prvej tretiny 19. storočia stále častejšie s veľkoobchodníkmi židovského pôvodu.
Dôležitou súčasťou mestského hospodárstva ostávala poľnohospodárska výroba. Priamo vo svojom chotári mal Prešov asi 50 ha ornej pôdy, 25 ha lúk a lesy. Postupne sa podarilo aspoň sčasti získať späť vidiecke majetky, dediny a tokajské vinice, zálohované na sklonku 17. storočia. Zvlášť veľký význam pre mestskú pokladnicu mali aj v tomto období tokajské vinohrady. Víno z nich sa nielen predávalo v mestských hostincoch, ale tiež predstavovalo dôležitý vývozný artikel.
Vďaka pokračujúcemu hospodárskemu rozvoju, ako aj dlhotrvajúcemu mieru (v r. 1711 -1848 Prešov nezažil vojnu) rástol počet obyvateľstva. V 80. rokoch 18. storočia už opäť prekročil 6000 a pred rokom 1848 žilo v meste už 9000 ľudí. V porovnaní s predchádzajúcim obdobím veľkými zmenami prešla národnostná a konfesijná štruktúra obyvateľstva. Pretože väčšina prešovských Nemcov a Maďarov zahynula počas vojnových udalostí a morových epidémií na konci 17. a začiatku 18. storočia, podieľali sa na prudkom vzraste počtu obyvateľov predovšetkým prisťahovalci z blízkeho okolia, prevažne slovenskej národnosti.
V Prešove v 18. storočí mali dominantné postavenie (a to aj medzi bohatými mešťanmi) Slováci, pričom Nemci poklesli na početne slabšiu menšinu a Maďari sa takmer úplne stratili. Spomínaní Gréci, Srbi či Arméni sa tu neusadili vo väčšom počte a nevytvorili tak samostatné kolónie ako v niektorých iných mestách. K čiastočným zmenám v národnostnej štruktúre došlo až od 40. rokov 19. storočia, keď v dôsledku nového prílevu prisťahovalcov, vzrastu uhorského štátneho povedomia a počiatočnej maďarizácie vzrástol podiel maďarského obyvateľstva.
V konfesijnej štruktúre obyvateľstva došlo v 18. storočí k výrazným zmenám. V dôsledku rekatolizácie prestúpila postupne väčšia časť mešťanov na katolícku vieru a taktiež väčšinu vidieckych prisťahovalcov tvorili katolíci. Až do roku 1781 bola katolícka cirkev jedinou povolenou cirkvou na pôde mesta. Evanjelici museli ešte r. 1711 odísť na predmestie, kde si v zmysle šopronských a bratislavských artikul (z r.1681 a 1687) smeli vybudovať drevený kostol a drevenú školu. Až po vydaní tolerančného patentu (1781) a osobnom pričinení sa Jozefa II. (vládol v r. 1780-1790, v Prešove bol v r. 1770 a 1783) počas jeho druhej návštevy Prešova r. 1783 získala evanjelická cirkev kúpou späť budovu kolégia a bývalý maďarský kostol. V meste pôsobili v 18. st. dva evanjelické a. v. zbory, slovenský a nemecký (neskôr nemecko-maďarský). Po r. 1711 získala všetok majetok evanjelikov katolícka cirkev, predovšetkým jezuiti. Sídlili v budove kolégia a používali i vedľa stojaci, pôvodne maďarský evanjelický kostol. V Prešove pôsobili až do zrušenia Spoločnosti Ježišovej r. 1773. Okrem nich žili v meste aj františkáni a v bývalom mestskom špitáli a susednom slovenskom evanjelickom chráme minoriti, rozpustení Jozefom II. r. 1787.
V r. 1816 sa stal Prešov sídlom samostatného gréckokatolíckeho biskupstva, vyčleneného z mukačevskej diecézy. Nové biskupstvo dostalo vtedy prázdny kostol s kláštorom minoritov a tieto budovy po viacerých stavebných úpravách používa v podstate dodnes. Na sklonku 18. st. sa v Prešove usadili prví židia, ktorí mali dovtedy zakázané zdržiavať sa na pôde mesta. Od 30. rokov minulého storočia pôsobila už prvá židovská obec a bezprostredne pred revolúciou r. 1848 sa začala stavba prvej prešovskej synagógy. Počet židov však v dôsledku početných obmedzení až do polovice storočia nepresiahol sto osôb a vtedy nemali významnejšie pozície v spoločenskom a politickom živote mesta.
Protireformácia sa dosť výrazne podpísala i na rozvoji kultúry a vzdelanosti. V r. 1711 bolo opätovne zrušené evanjelické kolégium a v budove bývalej humanistickej školy obnovilo činnosť jezuitské gymnázium, ktoré však nedosiahlo významnejšiu úroveň.
Evanjelici smeli mať v drevenej predmestskej budove iba triviálnu školu, kde však, napriek viacerým sťažnostiam jezuitov, od polovice 18. storočia prednášali i tzv. vyššie náuky. O tom, akému uznaniu sa škola i pri skromných podmienkach existencie tešila, svedčí nielen ďalšie štúdium jej odchovancov na nemeckých univerzitách, ale aj návšteva Jozefa II. v r. 1770. Po navrátení budovy kolégia sa začal dynamický rozvoj školy, v rámci ktorej popri dištriktuálnom gymnáziu v prvej polovici 19. storočia prebiehalo i štúdium práva a teológie. Po rozpustení jezuitov a následne i minoritskej rehole zaniklo katolícke gymnázium a obnovili ho až františkáni na začiatku 19. storočia.
So školstvom bol v tomto období úzko spätý rozvoj kultúrneho a literárneho života v meste. Bohatú latinskú poéziu zanechal rektor predmestskej školy, kňaz a superintendent Gregor Fabri (1718-1779), cenné cirkevno-historické dielo vytvoril subrektor školy a kňaz nemeckého zboru Ján Samuel Klein (1748-1820). Čulý literárny život sa rozprúdil od 20. rokov 19. storočia na kolégiu, keď začali svoju činnosť študentské spoločnosti (slovenská, maďarská a nemecká), dotvárajúce kultúrny život mesta. Viacerí členovia tak slovenskej, ako i maďarskej spoločnosti sa neskôr stali významnými politikmi, verejnými činiteľmi, spisovateľmi, básnikmi či vedcami Š. M. Daxner (1822-1892), J. Srenka (1808-1853), Ľ. Hroboň (1817-1880), I. Vahot (1820-1879), S. Vachott (1818-1861), J. Sárossy (1816-1861), A. Greguš (1793-1838), F. Kerényi (1822-1852), J. Záborský (1812-1876), D. Irányi (1822-1892), J. Hunfalvy (1820-1888), Ľ. Haán (1818-1891) a iní).
V prvej polovici 19. st. pôsobil v Prešove tunajší rodák, maďarský romantický básnik Frigyes Kerényi (vi. menom Friedrich Christmann)a autor prvej vlastivednej monografie o Šarišskej stolici, nemecký básnik Thomas Krieger (1730-1785) Vo výtvarnom umení vynikol autor neskorobarokových sakrálnych nástenných malieb Ondrej K. Trtina a v neskoršom období významný portrétista Ján Rombauer (1782-1849). Do dejín svetovej lekárskej vedy sa natrvalo zapísal prešovský lekár Ján Adam Raymann (Reimann) (1690-1770), ktorý v r. 1721 ako prvý v Európe úspešne očkoval proti pravým kiahňam.
Súbežne s hospodárskym rozvojom pokračovala aj výstavba mesta. Zakrátko sa podarilo opraviť škody z predchádzajúceho obdobia a po zastavaní celého vnútorného mesta si aj zámožnejší mešťania budovali na predmestiach výstavné domy so záhradami. Dominantným architektonickým slohom v 18. storočí bol barokový sloh. Medzi najkrajšie barokové stavby v meste patrí palác Klobušickovcov, Sirmaiov palác, Župný dom či prebudovaný kostol sv. Jána Krstiteľa. Dynamický stavebný rozvoj dokumentujú pochvalné slová Mateja Bela (1684-1749) o krásnych prešovských budovách, parkoch, ružových a kvetinových záhradách. Podobne sa o Prešove vyslovil o viac ako šesť desaťročí neskôr počas návštevy mesta básnik Šándor Petófi (1824-1849): "Vie Boh, aké milé mesto je tento Prešov. Krásne, živé, veselé, priateľské. Ako životaplná mladá nevesta... Krajších v Uhorsku iste nie je veľa."
Na začiatku 19. st. museli stavebnému rozvoju definitívne ustúpiť dovtedy kompaktné, aj keď už dávno nefunkčné hradby. Po zbúraní oboch hlavných brán sa spojili predmestia s vnútorným mestom a Prešov sa rozrastal aj na východnej a západnej strane. Z mestských priekop sa postupne stali záhrady, valy slúžili na prechádzky a na hradbové múry priliepali chudobnejší občania svoje obydlia. Barok vtedy zatlačil klasicizmus, prvky ktorého nesie viacero prebudovaných fasád meštianskych domov.